Vous avez dit biosimilaires?

Les PBU sont similaires par rapport aux produits biologiques de référence, mais pas des copies identiques. Ils ne sont donc pas des génériques...

UNE MÉDECINE DU FUTUR… MAIS PAS POUR TOUT DE SUITE !

PAR GUY SABOURIN

Un nouveau type de médicament fait tranquillement son entrée parmi les options thérapeutiques rendues disponibles aux médecins. Le biosimilaire (biomédicament similaire), ou PBU (produit biologique ultérieur) – il porte les deux noms – est approuvé pour sa similarité en matière de qualité, d’innocuité et d’efficacité avec le produit biologique de référence (l’original) auquel on le compare.

« Mais un sondage pancanadien de cette année révèle que huit médecins sur dix ne savent pas encore ce que sont les PBU », indique Robert Bell, pharmacien au département de pharmacie de l’hôpital Maisonneuve-Rosemont.

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Les PBU sont similaires par rapport aux produits biologiques de référence, mais pas des copies identiques. Ils ne sont donc pas des génériques et n’en ont pas l’appellation non plus. Puisqu’ils ne sont pas considérés comme un équivalent thérapeutique ou pharmaceutique du biomédicament de référence, Santé Canada n’est pas favorable à la substitution d’un produit de référence par un PBU. Les PBU ne peuvent donc pas faire l’objet d’une substitution par le pharmacien.

Les génériques sont efficaces et sécuritaires, même s’il arrive qu’un patient affirme ne pas obtenir tout à fait le même effet qu’avec le produit d’origine. Produits de synthèse chimique, ils sont faciles à fabriquer. Le même procédé de fabrication d’une compagnie à l’autre aboutit à un produit très semblable qui rencontre les normes de fabrication de Santé Canada.

Par contre, fabriquer un médicament biologique d’origine est très complexe, car le produit dérive de l’activité métabolique d’organismes vivants comme des cellules animales, des bactéries ou des levures. Comme ces organismes sont très sensibles, le moindre changement dans le processus de fabrication suffit à entraîner une modification significative de l’activité biologique du produit.

En fait, soutiennent les milieux scientifiques, il est impossible de reproduire exactement les mêmes conditions de fabrication que le produit biologique de référence. Un changement d’équipement, de température, de la qualité de l’eau ou de lieu de fabrication pourrait modifier l’efficacité du médicament ou son profil d’innocuité. Ce qui explique pourquoi le PBU peut différer du biomédicament de référence sur les plans de l’efficacité, de l’innocuité ou de l’immunogénicité.

C’est pour cette raison que Santé Canada et les autres organismes réglementaires comme la FDA et l’EMA exigent que le PBU soit à toutes fins utiles considéré comme un médicament novateur, c’est-à-dire soumis à une batterie de tests avant sa commercialisation.

« Avant même les études cliniques, on devra s’assurer non seulement que la séquence de la protéine ou de l’anticorps est la même, mais aussi que les liaisons prévues de cette protéine ou de cet anticorps restent les mêmes et gardent les mêmes afnités », explique la pharmacienne Véronique Michaud, PhD, rattachée au Centre de recherche du CHUM. Suivront ensuite des tests sur la qualité et l’activité biologique, une étude de pharmacocinétique et d’innocuité, etc. Pas pour démontrer que le PBU est supérieur, mais comparable. »

Les exigences de chacun des grands organismes de surveillance ne sont toutefois pas les mêmes. La définition que donnent Santé Canada, l’EMA et la FDA des PBU diffère, comme diffèrent leurs exigences en matière d’immunogénicité, d’essais cliniques, de pharmacocinétique, de pharmacodynamie, d’extrapolation d’une indication à l’autre, d’interchangeabilité et de possibilité de substitution.

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À savoir si les exigences de Santé Canada sont adéquates et suffisantes, les avis sont partagés. Pour Véronique Michaud, elles le sont.

« Le processus réglementaire canadien est mal connu et peut-être même mal adapté, ce qui fait qu’on n’obtient pas en fin de compte cette garantie ultime sans laquelle on ne peut mettre en jeu la santé et même la vie des patients », indique pour sa part le Dr Laurent Marcoux, président de l’Association médicale du Québec. Selon lui, l’Europe et les États-Unis sont plus avancés quant à la conformité du produit.

« En 2009, Santé Canada a approuvé la commercialisation du premier PBU avant même de finaliser ses lignes directrices, rappelle l’Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé (ACMTS), un organisme indépendant, financé par les provinces et le fédéral, qui scrute et analyse le marché des technologies médicales. Elle a donné son aval à Omnitrope (Sandoz) sur la foi des renseignements établissant sa similarité à Genotropin (Pfzer), biomédicament indiqué dans le traitement de la déficience en hormone de croissance, non commercialisé au Canada à l’époque. »

En Europe, l’EMA a autorisé 16 PBU puis annulé deux autorisations : une pour le filgrastim en avril 2011 et une pour la somatotropine en mai 2012. En 2006, l’agence a refusé la commercialisation d’un PBU composé d’interféron alpha 2a pour traiter l’hépatite C en raison de problèmes de qualité, de procédé de fabrication, d’efficacité et d’innocuité par rapport au produit de référence. « En Inde, plusieurs insulines biosimilaires ont dû être retirées du marché », ajoute Robert Bell.

UNE QUESTION DE COÛTS

La majorité des biomédicaments sert à traiter des maladies chroniques comme le diabète, la polyarthrite rhumatoïde et le cancer et le même produit biologique peut être indiqué pour traiter une grande variété de maladies, comme le psoriasis, l’arthrite psoriasique, la maladie de Crohn, la polyarthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, la spondylarthrite ankylosante, le cancer et les maladies rénales. Ces biomédicaments ont un effet social important : ils coûtent cher, parfois même très cher, soit 25 000 $, 30 000 $ ou 35 000 $ par année par patient.biosimilaires-sabourin-fig2

L’arrivée des PBU s’explique donc essentiellement par une réduction potentielle des coûts, selon la même logique que les génériques. En 2010, l’Association canadienne du médicament générique estimait à 14 % la part du biomédicament sur le marché canadien, pour une dépense globale de 3 milliards $, et prévoit qu’elle occupera 20 % du marché à la fin de la décennie.

En 2006, il se consommait pour 93 milliards $ de biomédicaments à l’échelle mondiale. En 2016, ce sera l’équivalent de 200 à 210 milliards $. Les brevets d’une quinzaine de biomédicaments viendront à échéance au Canada avant 2025. Par ailleurs, selon l’ACMTS, 257 PBU étaient en développement en 2012 dans le monde à partir de 12 biomédicaments (un biomédicament aura plusieurs « copies », ou biosimilaires, sur le même principe qu’un médicament original a plusieurs génériques ; il se peut aussi que les indications d’un PBU diffèrent des indications du médicament d’origine).

Si la demande pour ces produits devait ainsi croître, on imagine l’impact sur les budgets de santé des provinces. « L’échéance imminente du brevet de nombre de produits biologiques stimule grandement le développement de PBU », indique l’ACMTS.

Divers scénarios indiquent que les PBU coûteraient de 20 à 30 % moins cher que l’original et entraîneraient donc d’appréciables économies pour les acheteurs par rapport au coût de l’original. Vu le prix stratosphérique de certains biomédicaments, l’argument pourrait avoir du poids, notamment auprès des directeurs de départements de pharmacie dans les hôpitaux ou de quiconque gère un budget médicaments. À l’heure actuelle, soutient l’ACMTS, les PBU se vendent en moyenne de 20 à 30 % moins cher que les originaux dans les pays de l’Union européenne.

Mais l’argument du prix ne convainc pas Robert Bell. Vu la nature complexe des médicaments biologiques et leur processus de fabrication coûteux, les économies ne seront pas aussi substantielles que celles que permettent les génériques. « La concurrence (les fabricants d’originaux) baissera son prix, donc le différentiel risque plutôt d’être de l’ordre de 12 à 15 %, croit-il. Je regrette, mais ça ne sera jamais les 20 à 30 % qu’on fait miroiter. Quant à ceux qui pensent que l’argent ainsi économisé pourrait servir à combler d’autres besoins importants dans les milieux de la santé, cela reste à voir. »

Selon le gastroentérologue Edmond-Jean Bernard, du CHUM Hôtel-Dieu, qui connaît les PBU mais ne les utilise pas, le coût est certes un argument à considérer et une saine compétition reste de bon augure. Mais ce n’est pas tout. Il faut des garanties sur plusieurs autres fronts. Notamment celui de la sensibilisation.

« Les produits biologiques sont immunologiquement très stimulants, indique-t-il. Ils agissent comme un vaccin. Le receveur développe des anticorps. Comme communauté, voudrons-nous « brûler » nos patients en les soumettant à un médicament biologique en sachant qu’on ne pourra utiliser aucun des médicaments de la même classe ultérieurement ? Voilà un enjeu fascinant, mais pas simple. »

UN APPEL À LA PRUDENCE 

Même s’il ne fait aucun doute que les PBU feront leur entrée dans certaines spécialités (rhumatologie, dermatologie, néphrologie et gastroentérologie, notamment), les plus informés appellent à la prudence.

Dans l’état actuel des connaissances, Edmond-Jean Bernard n’en prescrirait pas. « Ça me prendrait des données objectives et prospectives plus solides, et obtenues dans un monde semblable au nôtre où la rigueur est de mise », dit-il.

« Restons prudents, ajoute Laurent Marcoux. Le dernier mot n’a pas encore été dit. Attendons que la recherche et les connaissances progressent avant d’utiliser les PBU. » Et si un médecin décide d’en prescrire, il lui suggère de rester alerte et de garder son patient sous bonne surveillance.

Même si Robert Bell perçoit un enthousiasme pour les PBU chez certains gestionnaires de département de pharmacie du réseau de la santé, plusieurs expériences négatives dans d’autres pays, rappelle-t-il, montrent à quel point il faut rester prudent avec les PBU.

Les PBU ne sont probablement ni tout noirs, ni tout blancs, mais dans une zone entre les deux, croit Edmond-Jean Bernard. Il s’agit de garder l’œil ouvert sur la qualité des contrôles et de rester objectif, comme doit toujours l’être un médecin.

PBU

Guy Sabourin est journaliste et rédacteur pour différents médias et publications.

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